L'histoire de Samus continue après les événements du jeu Metroid Fusion lorsqu'elle descend sur la planète ZDR pour enquêter sur une mystérieuse transmission envoyée à la Fédération Galactique. La planète lointaine a été envahie par des formes de vie extraterrestres féroces et des menaces mécaniques effrayantes. Samus est plus agile et plus agile, capable que jamais, mais saura-t-il venir à bout de la menace inhumaine qui rôde dans les profondeurs de ZDR ?
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